大环内酯类抗菌药物急诊成人及儿童临床应用 [复制链接]

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大环内酯类药物作为临床上常用抗感染药物之一,在急诊抗感染治疗中占据重要地位。当前由于抗菌药物不合理应用等造成细菌耐药、多重耐药甚至泛耐药细菌感染已成为临床较棘手的难题。目前我国很多地区大环内酯类药物对包括肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、肺炎支原体、衣原体等重要病原体耐药比例逐年上升。为促进急诊科(包括成人和儿童)大环内酯类抗菌药物的临床合理使用，联合全国急诊专家特制定本指导意见。本意见以循证为依据，临床实用性为原则，检索了Pubmed、万方及知网中文数据库近十年涉及大环内酯类抗菌药物在成人和儿童呼吸、生殖、消化系统等疾病中的文献，结合急诊科感染性疾病特点撰写。需要指出：本指导意见提供的抗感染治疗方案为原则，具体仍需结合患者具体情况酌情处置。

第一代大环内酯类抗菌药物于20世纪50~70年代相继问世，肝*性和胃肠道不良反应较轻。第二代大环内酯类抗菌药物于20世纪80年代上市，所致胃肠道不良反应较轻。第三代大环内酯类抗菌药物——酮内酯类抗菌药物于20世纪末开始研发，由于肝*性限制其使用。年6月获批用于治疗上呼吸道感染的16元大环内酯类抗菌药物可利霉素，仅对极少的临床耐红霉素的金*色葡萄球菌有交叉耐药性。

大环内酯类药物抗菌机制是通过阻断转肽作用及mRNA位移，选择性抑制蛋白质合成：促使肽酰基t-RNA从核糖体上解离，抑制蛋白质合成。大环内酯类药物属于生长期抑制剂，并在高浓度时对敏感菌株具有缓慢杀菌的作用，易进人白细胞和巨噬细胞，在体内与宿主防御机制产生潜在协同作用。常见药物的体外抗菌作用见表1。大环内酯类药物耐药机制：①在大环内酯类的诱导之下，核糖体甲基化酶结构基因被活化并形成甲基化酶，使细菌核糖体的腺嘌呤甲基化。②由各种外排细菌膜蛋白系统介导的药物主动外排系统。③可能与23SrRNA位点发生突变，抑制肽的延伸，阻碍蛋白质合成有关。④细菌产生灭活酶，对大环内酯酯酶等产生水解、磷酸化等使之灭活。但需要指出的是，有些大环内酯类药物由于感染细胞和组织内高浓度以及抗炎免疫调节作用，其体外药敏与体内疗效存在矛盾性，因此体外肺炎链球菌耐药、肺炎支原体耐药不等于临床治疗时疗效失败。此外，大环内酯类药物还具有下列抗菌外作用，①抗炎作用机制：抑制炎症细胞、细胞因子和炎症介质，发挥抗炎作用，在慢性气道炎症及弥漫性泛细支气管炎等疾病的气道炎症反应和重构等环节可发挥重要作用。②调节气道分泌：调节黏液分泌和离子转运两方面，能减少病理性黏液高分泌，但不影响黏液的正常生理分泌，故有助于清除气道中多余的黏液等慢性炎症性肺疾病的治疗。③免疫调节相关抗微生物效应：主要体现在抑制微生物黏附和迁移、阻断*性因子、抑制生物膜形成、降低细菌群体感应等方面，如：能抑制囊性肺纤维化和慢性气道感染等疾病的微生物生长繁殖；产生细胞*酶，降低细菌*性，使其长期处于一种相对无害的定植状态；抑制细菌鞭毛蛋白表达，阻碍生物膜形成，减低细菌活性，使细菌恢复到浮游状；抑制多糖合成，破坏细菌生物膜结构等。④激素节省：大环内酯类药物能减少激素依赖或抵抗性哮喘激素的用量，减轻激素不良反应。⑤抗病*效应：细胞间黏附分子-1是气道上皮细胞的受体，大环内酯类药物通过抑制细胞间黏附分子-1上调，从而抑制鼻病*复制。此外，还能抑制病*感染触发的促炎细胞因子生成。

大环内酯类抗菌药物属于时间依赖性抗菌药物，在细胞和组织内比其他抗菌药物同期血药浓度高，其抗生素后效应(PAE)与细菌和药物的接触时间及药物浓度有关。新型大环内酯类抗菌药物在被感染组织均会产生较长的PAE。大环内酯类抗菌药物的药代动力学特点主要表现为：①口服后不耐酸，酯化衍生物可增加口服吸收；②广泛分布于除脑脊液外的各种体液和组织中，炎症可促进药物的组织渗透，痰、皮下组织及胆汁中明显超过血药浓度；③主要经胆汁排泄，进行肠肝循环。常用大环内酯类抗菌药物的药代动力学特点及常用剂量见表2。

1急性上呼吸道感染

急性上呼吸道感染是由各种病*和(或)细菌引起的主要侵犯鼻、咽或喉部急性炎症的总称。最常见的病因即为病*或细菌感染，细菌感染只占20%~30%。大环内酯类药物在急性细菌性上呼吸道感染，如急性鼻窦炎、急性扁桃体炎、急性中耳炎等的治疗中发挥重要作用。

急性鼻窦炎是病程在4周以内的急性感染，仅2%~10%由细菌感染引起，最常见致病菌为肺炎链球菌和流感嗜血杆菌，其次为厌氧菌、其他链球菌、黏膜炎莫拉菌和金*色葡萄球菌等。急性细菌性鼻窦炎迅速接受抗菌药物治疗可以控制致病菌繁殖，缩短病程，减轻早期症状，提高生活质量，防止出现严重并发症，阻断疾病向慢性病程进展。克拉霉素治疗急性鼻窦炎快速改善患者症状。阿奇霉素治疗非重症急性鼻窦炎，临床总反应率为87.5%，微生物反应好，耐受性好，依从性高。阿奇霉素短期治疗的潜在好处包括改善依从性、减少不良事件以及降低治疗失败风险、细菌耐药性和成本。阿奇霉素和克拉霉素在红霉素耐药的肺炎链球菌感染的急性鼻窦炎治疗中可能更具优势。系统综述结果显示，急性鼻窦炎还可考虑将抗菌药物与鼻用糖皮质激素联合应用。慢性鼻窦炎急性发作，可选用口服阿奇霉素(疗程5天)和克拉霉素(疗程10天)。

推荐方案：①克拉霉素mg/d，2次/天，14天；②阿奇霉素mg/d，共3天；③急性鼻窦炎可将抗菌药物与鼻用糖皮质激素联用，慢性鼻窦炎急性发作可将阿奇霉素与克拉霉素联用。

急性扁桃体炎指腭扁桃体急性非特异性炎症，主要为流感杆菌、腺病*、A群β溶血性链球菌、葡萄球菌、肺炎链球菌等致病。阿奇霉素和克拉霉素具有延长的半衰期并能达到较高的扁桃体浓度，适用于3~5天治疗过程。阿奇霉素治疗急性扁桃体炎患者的症状改善率可达98.6%。

推荐方案：①阿奇霉素30mg/(kg·d)，3~5天；②克拉霉素mg/次，2次/天，6~14天。

2急性下呼吸道感染

包括气管、支气管、肺部等下呼吸道感染性疾病。由支原体、衣原体、肺炎链球菌、肺炎克雷伯菌、卡他莫拉菌、流感嗜血杆菌、*团菌属、铜绿假单胞菌等病原体感染引起。大环内酯类药物在急性下呼吸道感染，尤其是慢性阻塞性肺疾病急性发作(AECOPD)和社区获得性肺炎(CAP)等的治疗中发挥重要作用。

多继发于上呼吸道感染，由流感病*、呼吸道合胞病*和副流感病*、鼻病*等引起，细菌、支原体和衣原体引起者少见。不推荐对无肺炎急性单纯性气管-支气管炎患者进行常规抗菌药物治疗。权衡获益与不良反应后，一般可选用青霉素类、头孢菌素、大环内酯类或氟喹诺酮类抗菌药物。阿奇霉素治疗慢性支气管炎急性加重，可显著改善患者生活质量。

推荐方案：阿奇霉素mg/d，共3天。

AECOPD与气道炎症加重和细菌感染有关，40%~60%AECOPD患者从痰液中可分离出细菌，最常见的三种病原体是流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌和肺炎链球菌，其次为铜绿假单胞菌、肠杆菌、金*色葡萄球菌和副流感嗜血杆菌等。AECOPD患者肺炎衣原体感染率达60.9%，高于慢性阻塞性肺疾病(COPD)患者(22.9%)。AECOPD使用抗菌药物的指征包括：呼吸困难加重、痰量增加和痰液变脓，这三种症状同时出现：仅出现以上三种症状中两种，但包括痰液变脓；严重急性加重，需要有创或无创机械通气”。大环内酯类药物治疗危重AECOPD患者，较非大环内酯类药物显著缩短住院时间，减少再入院时间。低剂量阿奇霉素用于住院治疗的感染性AECOPD，较安慰剂显著降低高危期的治疗失败率，Q-T间期延长但组间差异无统计学意义，无患者发生临床严重心律不齐。低剂量阿奇霉素延长治疗对临床获益似乎很有必要，但长期服用大环内酯类药物可能会增加不良事件发生和耐药性，未来仍需要大规模研究来确定哪些患者的获益大于风险。

推荐方案：阿奇霉素mg/d，3天；之后mg/2d，3个月(超说明书)。

肺炎支原体和肺炎链球菌是我国成人CAP的重要致病原，其他常见病原体包括流感嗜血杆菌、肺炎衣原体、肺炎克雷伯菌及金*色葡萄球菌，铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌少见。~年进行的中国成人社区获得性呼吸道感染病原菌耐药性监测未发现社区获得性耐甲氧西林金*色葡萄球菌(CA-MRSA)。特殊人群如高龄或存在基础疾病(如充血性心力衰竭、心脑血管疾病、慢性呼吸系统疾病、肾功能衰竭、糖尿病等)的患者，肺炎克雷伯菌及大肠埃希菌等革兰阴性菌则更加常见。我国成人CAP患者肺炎链球菌对大环内酯类药物的耐药率为63.2%-75.4%，有别于欧美国家。肺炎支原体对大环内酯类药物的耐药率为54.9%~71.7%，有别于其他多数国家。

《年中国成人社区获得性肺炎诊断和治疗指南》推荐：无基础疾病青壮年门诊患者推荐使用大环内酯类药物；有基础疾病或老年人(年龄≥65岁)的门诊患者、无铜绿假单胞菌感染危险因素且需入院治疗的患者推荐联合大环内酯类药物。《ATS/IDSA临床实践指南：成人社区获得性肺炎的诊断和治疗》推荐：无论初始的降钙素原(PCT)水平如何，如果怀疑CAP且有胸片证据支持，均需经验性使用抗生素(强推荐，中等证据水平)。对于门诊经验性治疗推荐：无耐甲氧西林金*色葡萄球菌(MRSA)或铜绿假单胞菌的合并症或危险因素的标准方案为阿莫西林、多四环索、大环内酯类药物(肺炎球菌耐药25%的地区)。有合并症(包括慢性心脏、肺、肝或肾脏疾病；糖尿病、酗酒；恶性肿瘤或嗜睡)的标准方案为联合治疗：阿莫西林/克拉维酸或头孢菌素，和大环内酯类药物或多西环素，或呼吸氟喹诺酮单药。

推荐方案：对于无基础疾病CAP患者建议大环内酯类药物治疗方案：①阿奇霉素mg/次，静脉滴注，1次/天，静脉滴注2天后改为口服mg/次，1次/天，共7~10天；②克拉霉素mg口服，2次/天；③红霉素~mg/次静脉滴注，2~3次/天。对有基础疾病或近3个月内使用过抗菌药物患者：β-内酰胺类(青霉素类或头孢菌素类)联合大环内酯类药物，如：大剂量阿莫西林/克拉维酸，头孢地尼mg3次/天，头孢泊肟酯mg3次/天，头孢丙烯mg2次/天，联合阿奇霉素等。

生殖系统感染主要病原菌是解脲支原体(Uu)、人型支原体(Mh)、沙眼衣原体、淋球菌等。Uu和Mh是引起泌尿生殖系统感染的重要病原体。单一Mh阳性的标本和Uu+Mh复合感染的标本对大环内酯类抗菌药物如红霉素、罗红霉素、阿奇霉素、克拉霉素耐药率明显高于单一Uu阳性标本。单一Uu阳性的标本经验用药可以适当选用克拉霉素。《女性生殖道沙眼衣原体感染诊治共识》推荐大环内酯类类药物治疗沙眼衣原体感染引起的宫颈黏膜炎。《盆腔炎症性疾病诊治规范》推荐阿奇霉素治疗非典型病原微生物引起的盆腔炎症性疾病。

推荐方案：沙眼衣原体感染引起的宫颈黏膜炎：①阿奇霉素mg，单次顿服；②罗红霉素mg/次，2次/天，共10天；③克拉霉素mg/次，2次/天，共10天。非典型病原微生物引起的盆腔炎症性疾病：阿奇霉素mg/次，静脉滴注或口服，1次/天，共5-7天。

皮肤软组织感染病原菌最常见的是金色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、链球菌、大肠埃希菌、铜绿假单胞菌等。一项研究的荟萃分析结果显示，大环内酯类药物(红霉素、罗红霉素、阿奇霉素)或林可酰胺治疗蜂窝织炎或丹*的疗效和不良反应的发生率均与β-内酰胺类药物相似*。另一项研究显示，单剂量阿奇霉素与常规剂量对皮肤软组织感染均有较高的治愈率，耐受性相当。

推荐方案：蜂窝织炎或丹*：①红霉素~mg/次，2~3次/天，共14天；②罗红霉素mg/次，2次/天，共7天；③阿奇霉素mg/天，共3天。青霉素过敏的脓疱疮：红霉素~mg/次，4次/天。

1急性上呼吸道感染

儿童呼吸道感染病原菌种类与成人无差异，但支原体感染比例可能大于成人。因儿童呼吸及免疫系统尚未发育完善，上呼吸道感染较易转为支气管炎，所以，在儿科上呼吸道感染患者中使用抗菌药物的比例可能大于成人。

急性中耳炎是由病原体进人鼓室造成中耳腔黏膜感染，多继发于感冒，常见病原菌为肺炎球菌(约占70%)、流感嗜血杆菌(20%)、卡他莫拉菌、金*色葡萄球菌、化脓性链球菌等。化脓性中耳炎的脓性分泌物检测可明确病原菌，细菌感染者常伴有白细胞总数升高，特别是中性粒细胞占优势，C反应蛋白10mg/L，血沉加快。儿童疑为细菌感染引起急性中耳炎，尤其重症(耳流脓或伴高热≥39℃)及年幼患儿，应及时积极采用抗菌药物治疗。一项随机、双盲、多中心临床研究结果显示，阿奇霉素治疗急性中耳炎、改善鼓膜异常，疗效与阿莫西林克拉维酸钾相当，且耐受性更好。大环内酯类药物还可与头孢菌素联合治疗急性中耳炎。阿奇霉素治疗急性中耳炎儿童的优势为耳-乳突感染部位组织浓度高，尤其是对未分型流感嗜血杆菌等胞内菌作用显著，疗程短，作用时间较长，依从性好，也适用于对青霉素类药物过敏者。见表3。

推荐方案：需要抗菌治疗的急性中耳炎儿童可选择口服阿奇霉素每次10mg/kg，1次/天，疗程3~5天，总剂量不超过1mg。

急性鼻窦炎指由病*、细菌等病原微生物引起的鼻腔和鼻窦黏膜部位的急性感染，与儿童慢性咳嗽有关，同时也是上气道咳嗽综合征的主要原因之一。常见细菌病原体有流感嗜血杆菌、肺炎链球菌、卡他莫拉菌、金*色葡萄球菌、化脓性链球菌等。

在实验室病原菌检测中，鼻窦穿刺液菌群浓度≥0U/mL是诊断急性细菌性鼻窦炎的金标准。由于缺乏临床可操作性，不列作儿童鼻窦炎的常规检查手段，仅对于病情严重，甚至出现中*症状者，抗菌药物治疗48~72h仍无改善者，免疫缺陷者以及出现眶内或颅内并发症者进行此项细菌学检查。

一项针对抗菌药物在非过敏性鼻炎儿童预防复发性鼻-鼻窦炎的随机、双盲、安慰剂对照临床研究结果显示，阿奇霉素组鼻-鼻窦炎每年发作次数显著减少，同时症状也得到了明显的改善。在一项比较阿奇霉素和阿莫西林-克拉维酸治疗急性鼻窦炎儿童的疗效研究中，结果显示，阿奇霉素3天疗程与阿莫西林-克拉维酸盐10天疗程疗效相当。

推荐方案：在细菌、真菌和非典型微生物所致的急性原发或继发感染性鼻-鼻窦炎推荐使用口服阿奇霉素每次10mg/kg，1次/天，疗程3~5天，总剂量不超过1mg。

急性扁桃体炎咽炎指腭扁桃体的急性非特异性炎症，多伴有程度不等的咽部黏膜和淋巴组织的急性炎症，可发生在任何年龄，多见于学龄前和学龄期儿童。主要致病菌是A群β溶血性链球菌，其次是肺炎链球菌、金*色葡萄球菌等。病原学检测主要是咽拭子培养和药物敏感试验。由于无症状健康儿童的咽喉部也可有高达40%的正常定植菌的携带阳性率，所以这项检查并不推荐为常规检查，而应根据临床症状和体征做出初步判断后再决定是否需要进行。

一项多中心、随机、对照、开放性研究显示，在第14天和28天，阿奇霉素(分别为97%和94%)和青霉素V(分别为98%和95%)治疗儿童A群β溶血性链球菌性(GAS)急性咽炎患者的临床疗效(治愈/改善)相似。

推荐方案：口服阿奇霉素每次10mg/kg，1次/天，疗程3~5天，总剂量不超过1mg。

百日咳鲍特菌是引起百日咳的唯一病原菌，鲍特菌属也可以引起痉挛性咳嗽，称为类百日咳综合征。百日咳鲍特菌在初代分离时为革兰阴性小球杆菌或短细棒杆菌，吸附到呼吸道纤毛上皮细胞并增殖，经过一段时间潜伏后，进入百日咳典型的三个临床阶段：卡他期(1~2周)、痉咳期(2~6周)和恢复期(2~3周)。

百日咳疗效与用药早晚有关，卡他期使用抗菌药物能减轻甚至不发生痉咳，进人痉咳期后使用，则不能缩短百日咳临床过程，但可缩短排菌期，并预防继发感染。百日咳抗菌治疗首选大环内酯类药物，如红霉素、阿奇霉素、罗红霉素或克拉霉素等。新生儿使用红霉素有肥厚性幽门狭窄的风险，不推荐；可使用阿奇霉素，但需警惕阿奇霉素有致命心律不齐的风险(超说明书)，其他大环内酯类药物也可致异常的心脏电生理活动，如QT间期延长，室性心律失常等。有研究显示，87.5%的流行百日咳菌株对红霉素具有耐受性。近年来，随着疫苗接种和抗菌药物的使用，百日咳杆菌逐渐进化，耐药性分离增加。治疗大环内酯类药物耐药菌引起的百日咳可考虑将头孢菌素类和β-内酰胺类药物作为替代选择。

推荐方案：①阿奇霉素每次10mg/kg，1次/天，疗程3~5天，总剂量不超过1mg；②红霉素30~50mg/(kg·d)，3次/天，共7~14天；③罗红霉素5~10mg/(kg·d)，2次/天，共7~10天；④克拉霉素15mg/(kg·d)，2次/天，共7天。

2急性下呼吸道感染

儿童下呼吸道感染主要由病*、细菌、支原体、衣原体等感染所致。

初始多由流感病*、呼吸道合胞病*和副流感病*、鼻病*等引起，致病细菌、支原体和衣原体引起继发感染或合并感染。不推荐对无肺炎的急性单纯性气管-支气管炎患者进行常规抗菌药物治疗“。明确细菌、肺炎支原体、衣原体感染、伴免疫功能缺陷或原有呼吸道疾病儿童，考虑使用抗菌药物，一般可选用青霉素类、头孢菌素或大环内酯类药物。阿奇霉素治疗急性支气管炎显著缩短肺部啰音、咳嗽、气喘、咳痰、发热等症状消失时间，改善预后，缩短住院时间。

推荐方案：阿奇霉素10mg/(kg·d)，1天后改为5mg/(kg·d)，总剂量不超过1mg，共5天。

肺炎是造成我国5岁以下儿童死亡的主要原因之一。大部分为CAP。病*是婴幼儿肺炎重要、常见病原体；肺炎链球菌是出生后20天至儿童期各年龄段最常见病原体；肺炎支原体则是学龄前和学龄期儿童的常见病原体*。不同病原体对不同种类抗菌药物表现出不同程度的敏感和耐药性。见表4。

通过实验室细菌学检查确定病原体，从而合理选择抗菌药物进行治疗是必要的。常用的检查方法有血和胸水细菌培养、痰涂片和培养及支气管肺泡灌洗液细菌培养等。其中支气管肺泡灌洗细菌培养是明确细菌性肺炎的重要依据，由于其属于有创性检查，仅对常规治疗无效的肺炎、重症肺炎、免疫功能低下等患儿采用此项检查方法。

大环内酯类药物的抗菌谱包括大多数革兰阳性菌、部分革兰阴性菌及支原体、衣原体、*团菌和多种分枝杆菌等；具有抗菌、抗炎及免疫调节的作用。另一项评估社区获得性下呼吸道感染儿童中肺炎支原体和肺炎衣原体发病率的前瞻性、多中心研究结果显示，大环内酯类药物在诊断为肺炎支原体或肺炎衣原体感染的儿童中具有较高的改善率。其他研究还发现，服用大环内酯类药物的肺炎支原体CAP患儿的发烧时间和住院时间均有适度减少。

推荐方案：支原体肺炎：①红霉素20~30mg/(kg·d)，疗程10~14天，严重者可适当延长；②阿奇霉素10mg/(kg·d)，轻症3天为1个疗程，重症可连用5~7天，总剂量不超过1mg。衣原体肺炎：①红霉素40mg/(kg·d)，疗程2-3周；②罗红霉素；③阿奇霉素；④克拉霉素。嗜肺*团菌肺炎：早期应用红霉素，剂量50mg/(kg·d)，疗程至少3周；或者阿奇霉素。

儿童急性感染性腹泻通常由胃肠道病*和细菌感染所致，病因多为病*感染，以轮状病*、诺如病*最为常见，细菌病原体包括大肠埃希菌属、弯曲菌属、沙门菌属、志贺菌属等。其中弯曲杆菌对喹诺酮类药物环丙沙星显示出高耐药，但对强力霉素和大环内酯类药物阿奇霉素敏感。空肠弯曲菌肠炎大多数病程呈自限性，预后良好，一般不需要抗菌药物治疗，病情重、病情迁延(高热、血便、病程延长1周以上)者仍需抗菌药物，且应在疾病早期使用，可缩短病程和排菌期。

推荐方案：空肠弯曲菌：①红霉素40~50mg/(kg·d)，疗程5~7天，重症感染者延至3~4周；②阿奇霉素10mg/(kg·d)，1天后改为5mg/(kg·d)，总剂量不超过1mg，共5天。

在特殊类型患者中的应用

大部分大环内酯类药物在老年人中使用时无需调整剂量，但由于老年人生理上的肝肾功能衰退，临床使用时要密切